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„Dem trickreichen HC-Virus auf der Spur“ - Seminar mit Prof. Bartenschlager am 19.2.2005
Früher als NONA-NONB bezeichnet, gelang es erst im Jahr 1989 Fragmente und Proteine des Hepatitis C Virus durch neue Testverfahren zu diagnostizieren. Trotzdem konnte bis dato kein elektronenmikroskopisches Foto, sondern lediglich ein sogenanntes Strukturmodell erstellt werden. Auch sind die Krankheitsverläufe Infizierter so unterschiedlich, dass ein Teil selbst nach langer Infektionsdauer keine bzw. nur ganz geringe Schädigungen in der Leber aufweist, somit gar nicht behandelt werden muss, es bei einem Teil jedoch, unabhängig von sonstigen Einwirkungen, in wenigen Jahren über die Fibrose zur Leberzirrhose und zum Leberkrebs kommt. Zudem spricht bei einer antiviralen Therapie speziell beim Genotyp 1 nur ein Teil der Behandelten dauerhaft an, ein Teil wird Wochen später wieder Virusträger und bei einem Teil bleibt die Therapie wirkungslos.
Vorgänge, die nicht nur uns als Betroffene, sondern auch Mediziner nachdenklich machen, zum Teil sogar verunsichern und die Entscheidung über das weitere Vorgehen erschweren. Zudem taucht - wir beobachteten dies in jüngster Zeit verstärkt - immer wieder die generelle Frage nach der Existenz des Virus auf. Thesen, die die Existenz eines übertragbaren Virus generell bestreiten, sowie Vorwürfe von „reiner Geldmacherei“ durch teure, nicht benötigte Arzneimittel seitens der Pharmaindustrie schwirren durch Diskussionen, Mailinglisten und Internetforen.
Auch bezüglich der Übertragungswege gab es lange Zeit mehr Spekulationen anstatt klarer Informationen - und dies nicht nur in der Boulevardpresse.
Höchste Zeit also, mehr Klarheit über diesen Virus, mit dem - heutigen Schätzungen zufolge - allein in Deutschland etwa 800.000 Menschen infiziert sind, zu erhalten. Eine wissenschaftlich untermauerte, sachlich und fachlich fundierte Klarstellung hielten wir gerade zum jetzigen Zeitpunkt - angesichts der kontrovers geführten Diskussionen - für notwendig und angezeigt.
Schon aus Kostengründen mussten wir die Teilnehmerzahl auf maximal 40 Personen beschränken. Dies und die schwierige, umfangreiche, zum Teil jedoch klinisch und molekularbiologisch noch wenig verstandene Thematik veranlasste uns, dazu gezielt nur Personen, die in der Hepatitis-C-Beratung aktiv sind, Betreiber von Foren und Mailinglisten sowie mit dieser Erkrankung konfrontierte und praktizierende Ärzte einzuladen.
Es gibt weltweit nur wenige Forscher, die sich so intensiv und erfolgreich mit dieser Thematik auseinander gesetzt haben. Einer davon ist Professor Dr. Ralf Bartenschlager, Direktor der Abteilung Molekulare Virologie des Universitätsklinikums Heidelberg, der erst vor kurzem von der Stiftung des Unternehmens Bristol-Myers Squibb (BMS) mit einem Forschungspreis in Höhe von 500.000 Dollar ausgezeichnet wurde. Und genau ihn konnten wir an diesem Samstagmorgen um 9.30 Uhr im eigens dafür angemieteten Kepler-Saal des Best-Western-Hotels in Mannheim begrüßen. So waren wir überzeugt, Wissen „aus erster Hand serviert“ zu bekommen, was sich im Nachhinein auch voll bestätigte.
In Vorgesprächen waren wir uns mit Prof. Bartenschlager einig, dass er als Forscher den Schwerpunkt seines Referates auf die Struktur und den Genomaufbau des Virus legt und beim „klinischen Teil“ besonders auf die Diagnosemöglichkeiten, die Übertragungswege und das komplizierte Wechselspiel Virus / Immunsystem eingeht.
Nach einer kurzen Begrüßung begann Prof. Bartenschlager pünktlich - ohne die oft übliche „akademische Verspätung“ - seine überaus spannenden, informativen Ausführungen, die bis 13.30 Uhr - über vier Stunden - gingen.
Die wichtigsten Passagen und Aussagen seines Vortrages geben wir nachstehend wieder:
Die Diagnose geschieht zunächst mittels serologischer Tests auf das Vorliegen von Antikörpern gegen das HC-Virus (indirekter Virusnachweis) in der Regel über den Enzym-Immunoassay-Antikörpernachweis (ELISA/EIA). Zur Bestätigung positiver EIA-Ergebnisse dienen Western-/Immunoblot-Techniken (IB = Verfahren mittels Antigenen und anschließendem ELISA) wie RIBA (Rekombinanter Immunoblot, d.h. das Antigen wird gentechnisch hergestellt). Der direkte Nachweis des Virus (Antigennachweis) wird über einen (in der Praxis jedoch wenig eingesetzten) HCV-Core-Antigen-Assay erreicht.
Molekulare Tests weisen die HCV RNA, also den Virus, direkt nach. Dies geschieht mittels eines Verfahrens, das RT-PCR (Polymerase Chain Reaction = Polymerase - Kettenreaktion) genannt wird. Dazu muss die RNA in DNA (daher RT-PCR) umgeschrieben werden.
Diese Methode dient dazu, das Virusgenom (Erbgutmaterial) bzw. Virus-spezifischer RNA (Ribonukleinsäure) direkt nachzuweisen. Soll untersucht werden, ob überhaupt Viren im Blut sind, spricht man von einer „qualitativen PCR“, der Betroffene ist also mit dem Virus infiziert ist. Diese Methode kann nur zwischen „positiv“ (infiziert) und „negativ“ (nicht infiziert) unterscheiden.
Will man jedoch die Anzahl der Viren im Blut, also die Viruslast wissen, wird die „quantitative PCR“ durchgeführt. Diese Messung ist angezeigt, wenn eine Therapie geplant ist. Wird der quantitative PCR dann z.B. in zeitlichen Abständen (2, 4, 8 oder 12 Wochen) nach Therapiebeginn wiederholt, kann dadurch der Therapieerfolg eingeschätzt werden.
Bereits Ende der 70er Jahre war es gelungen, Schimpansen (dem einzigen Wirt außer dem Menschen) experimentell mit dem Erreger, damals noch als NONA-NONB bezeichnet, zu infizieren. Dieser Nachweis des HCV als parenteral übertragbares Virus konnte mittlerweile eindeutig bestätigt werden. Mensch und Schimpanse sind die einzigen Träger.
Prof. Bartenschlager erklärt, wie es ihm 1999 zum ersten Mal gelungen ist, eine „verstümmelte“ Form des Hepatitis C-Virus, ein sogenanntes „Mini-Genom“ im Labor nach zu züchten:
"Wir haben Teile des Virus in Zellkultur vermehren können, indem wir das Hepatitis C-Genom verändert haben. Der Ausgangspunkt für diese Methode war die Leber eines chronisch infizierten Hepatitis C-Patienten. Aus ihr haben wir zunächst die Gesamt-Nukleinsäuren aller Zellen einschließlich der Hepatitis C-Virus-RNS isoliert. In diesem Gesamtgemisch kommt in sehr geringen Mengen das Erbgut des Hepatitis C-Virus vor. Dieses Erbgut haben wir dann zunächst mit Hilfe der PCR-Technik im Reagenzglas vermehrt. Nachdem es in entsprechend großer Anzahl vorhanden war, konnten wir das Erbgut in sogenannte Genfähren, auch Vektoren genannt, einschleusen. Diese Genfähren wurden dann in Bakterien eingeschleust, da in den Bakterien diese Genfähren zur Vermehrung kommen. So haben wir letztendlich, nachdem dieser ganze Prozess durchlaufen ist, große Mengen des Hepatitis C-Virus-Erbguts erhalten. Danach wurde im Labor der Teil des Erbguts, welches für die Vermehrung des Hepatitis C-Virus zuständig ist, gentechnisch verändert, vermehrt und analysiert. Genau dieser Teil, den wir in der Zellkultur zur Vermehrung bringen konnten, enthält die Hauptangriffsziele für antivirale Therapien."
Prof. Bartenschlager und sein Arbeitsteam haben diese Forschungsarbeiten weiter intensiviert. Zusammen mit Wissenschaftlern der Universität von Tokio konnte er im vergangenen Jahr ein neues Zellsystem entwickeln, in dem der vollständige Lebenszyklus des HCV - also vom Eindringen in die Zelle über die Vermehrung innerhalb der Zelle bis zum Verlassen der infizierten Zelle - im Labor dargestellt werden kann und gleichzeitig die Vermehrung des Hepatitis C Virus im Labor erlaubt. Die Möglichkeit, den (infektiösen) Erreger in einer Zellkulturschale zu vermehren, ist eine ganz wichtige Voraussetzung für die verbesserte Entwicklung von Wirk- und Impfstoffen. Es ist also kein neues Medikament, aber ein sehr elementares Werkzeug, das die Wirkstoff- und hoffentlich auch die Impfstoffentwicklung beschleunigen und verbessern wird. Zum Beispiel werden die allermeisten potenziell antiviralen Substanzen in diesem Zellkultursystem validiert (überprüft). Das gilt insbesondere für Polymeraseinhibitoren, die vorher in dieser Form nicht getestet werden konnten. Außerdem kann man unmittelbar überprüfen, ob eine Substanz in einer Zelle wirkt und nicht nur im Reagenzglas mit einem isolierten, viralen Enzym. Das Replikonsystem ist somit auf jeden Fall das Standardmodell in der Entwicklung von Wirkstoffen, die unmittelbar an der Virusvermehrung angreifen.
Das HC-Virus zählt zur Familie der Flaviviren (flavus = Gelbfieber). Es handelt es sich um ein kleines, von einer Hülle umgebenes, einsträngiges RNA-Virus mit einem Durchmesser von 50 Nanometern. Im Vergleich mit einer Leberzelle hat das HCV die Größe eines Fußballs (Virus) zu einem Fußballfeld (Leberzelle).
Vermehrungszyklus
Nach einer Infektion entwickelt der Körper binnen 4-8 Wochen Antikörper (AK) dagegen. Der AK-Nachweis kann bis zu 8 Wochen nach der Infektion negativ bleiben. Die Zeit zwischen Infektion und Nachweis einer Infektion bezeichnet man als diagnostisches Fenster. Um diese Zeit zu verkürzen, wird bei Verdacht auf eine Infektion die HCV-RNA mittels eines PCR-Tests durchgeführt. Das diagnostische Fenster kann dadurch auf wenige Tage reduziert werden.
In bis zu 40 % der akuten Infektionen gelingt es dem körpereigen Immunsystem, das Virus zu eradizieren (entfernen), das heißt, die Infektion heilt von selbst aus. Dies hängt mit der „Stärke“ der vorhandenen (angeborenen) Immunität und dem Zustand des Infizierten in diesem Zeitpunkt (z.B. geschwächt durch eine Operation) zusammen. Der Betroffene ist jedoch auch bei ausgeheilter Infektion gegen eine erneute Infektion nicht geschützt.
Gelingt es dem Immunsystem (binnen ca. 6 Monaten) nicht, das Virus zu eliminieren (entfernen), spricht man von einer chronischen Hepatitis C. Beeinflusst wird der Übergang in die chronische Form oftmals auch durch die Menge der übertragenen Viren. So wurden in früheren Jahren (überwiegend vor 1989) bei Transfusionen von kontaminiertem Vollblut die Empfänger meist mit großen Mengen HC-Viren infiziert.
Viren sind intrazelluläre Parasiten. Sie sind nicht in der Lage, sich selbst zu vermehren, sie brauchen dazu eine lebende (in diesem Fall) menschliche Zelle. Viren können nur diejenigen Zellen infizieren, die auf ihrer Membran (Hülle) spezifische Rezeptoren tragen, an die sich das Virus anheften kann. Es muss sich daran festhalten können, bevor es in die Zelle kann (Adsorption).
Leberzellen haben die passenden Rezeptoren für das HCV. So heftet sich das Virus an die Leberzelle, dringt über diesen Rezeptor in die Zelle ein und setzt dort sein Erbgut frei. Mit Hilfe der „Werkzeuge“ der Leberzelle (ohne diese wäre es dazu nicht in der Lage) vermehrt es sich (bis zu 50 Viren pro eingedrungenem Virus) und wird dann, fertig montiert, wieder aus der Zelle ins Blut ausgeschleust, wobei es sich als Schutz Teile der Zellmembran überstreift. So „getarnt“ befällt es erneut Leberzellen. Das Virus transportiert also seine verschiedenen Bestandteile in das Plasma (nicht den Kern) der Leberzelle und „befiehlt“, Nachkommen nach seinem Muster herzustellen.
Die Ursache, warum HCV in vielen Fällen chronisch wird, hängt zudem mit dem Umstand zusammen, dass dieser Vorgang sehr schnell vonstatten geht und es dabei oft zu Kopierfehlern, sogenannten Mutanten kommt. Das körpereigene Immunsystem kann diese Mutanten dann nicht sofort erkennen. So entgehen sie der Immunantwort. Außerdem ist die Replikation (Vervielfältigung) und dadurch die Gesamtmenge an Viren bei weitem nicht so hoch wie z.B. beim Hepatitis B Virus. Mit anderen Worten ausgedrückt, das Virus stimuliert keine solch starke Immunantwort wie bei Hepatitis B und die Infektion „köchelt“ vor sich hin und wird im akuten Zustand durch das Immunsystem nicht genügend bekämpft. Ein Zeichen dafür könnte auch das selten zu beobachtende Gelbwerden im akuten Stadium der Infektion sein. Dies ist gleichzeitig das Gefährliche an der Hepatitis C Infektion, dass diese oft jahrelang nicht bemerkt wird, da sie zu Beginn und in den ersten Jahren danach oft kaum sichtbare und stark beeinträchtigende Beschwerden macht.
Die Leberzelle, die befallen ist, wird danach zerstört – allerdings nicht vom Virus selbst, sondern primär durch die körpereigene Immunreaktion. Das Virus selbst wirkt offensichtlich nicht direkt zytotoxisch (zellschädigend). Das Virus benötigt die Zelle zur Vermehrung, hat also kein Interesse daran, sie zu zerstören.
Die eigentliche Leber(zell)schädigung erfolgt insofern durch das eigene Immunsystem, das je nach Ausmaß dieser Abwehrreaktion eine entsprechend starke Entzündung auslöst und im chronisch gewordenen Zustand der Infektion dazu führt, dass die körpereigene Produktion neuer funktionierender Zellen nicht mit der Abstoßung befallener Zellen mithalten kann, und diese dann durch funktionslose Bindegewebszellen ersetzt.
Dazu passt auch die Erkenntnis, dass die gemessene Anzahl der Viren im Blut keine Rolle spielt bei der Schwere der Erkrankung. Viele Viren zu haben, heißt also nicht, dass die Erkrankung schwerer verläuft, als wenn wenige Viren vorhanden sind.
Einfluss auf den Verlauf der Leberschädigung hat möglicherweise auch die Tatsache, dass nicht in allen befallenen Leberzellen die Viren in der Lage sind, sich zu reproduzieren und dass die Anzahl der Vermehrung unterschiedlich ist. So schreitet die Infektion der Leberzellen im chronischen Zustand und damit die Leberschädigung je nach Immunmodulation voran. Hier gilt das Zitat: „Lieber ein Ende mit Schrecken“, soll heißen, eine starke Immunreaktion in der akuten Phase, mit Leberschädigung und Viren-Elimination und damit Zell-Regeneration (Erneuerung) als „ein Schrecken ohne Ende“, also eine schwache Immunantwort und eine ständige Zellenzerstörung, die im Lauf der Jahre, ist die Entzündungsaktivität hoch, zur Wucherung des Gewebes durch Zellvermehrung (Proliferation) und so zur Bildung von (funktionslosem) Bindegewebe anstelle von aktiven Leberzellen und damit zur Fibrotisierung bis hin zur Zirrhose führt.
Hinzu kommt, dass das Immunsystem durch viele andere Einflüsse (z.B. negativer Stress), teilweise auch von außerhalb des Körpers (z.B. toxische Umweltbelastung) ständigen Schwankungen unterworfen ist.
So erklärt es sich, dass manche Infizierte sehr lange mit dieser Erkrankung leben, ohne dass es zu wesentlichen Leberschädigungen kommt, und dass auf der anderen Seite auch eine Immunsuppression (notwendig bei Organtransplantierten) nicht unbedingt den Verlauf der Fibrotisierung negativ beeinflusst.
In Zahlen ausgedrückt: etwa 20% der Betroffenen entwickeln im Laufe der Zeit durch diese Vorgänge eine Leberzirrhose, davon wiederum 1-6% pro Jahr ein HCC (HepatoCelluläresCarcinom = Leberzellkarzinom). Im Unterschied zu einer chronischen Hepatitis B entsteht ein Leberzellkarzinom bei der Hepatitis C erst auf dem Boden einer Leberzirrhose. Leberkrebs aufgrund einer HCV-Infektion kann also vermieden werden, wenn es nicht zur Leberzirrhose kommt. Eine wichtige Botschaft, die unterstreicht wie entscheidend frühzeitige Diagnose und ggfs. notwendige Behandlung sind.
Ein Kofaktor, der den Prozess der Leberschädigung enorm beschleunigen kann, ist der regelmäßige Konsum von mehr als 50 g Alkohol pro Tag. Dies zeigt sich auch für andere Noxen (Gifte) wie Rauchen, Medikamente, Umweltgifte etc.
Es ist statistisch erwiesen, dass das Geschlecht ein bedeutender Faktor beim Krankheitsverlauf ist. So entwickeln Männer eher eine Zirrhose im Laufe der Jahre als Frauen. Auch Übergewicht wirkt sich negativ auf den Verlauf aus.
Hepatitis C wird über den Blutweg übertragen, auch wenn nach wie vor ein gewisser Prozentsatz nicht weiß, auf welchem Weg sie sich infiziert haben. Dies dürfte vor allem an dem meist großen Zeitabstand zwischen Infektion und Diagnose liegen.
Bis zum Jahr 1991 waren für eine Infektion hauptsächlich Transfusionen von Blut und Blutprodukten verantwortlich. Dieser Übertragungsweg hat in den Folgejahren mit der Einführung eines zusätzlichen Testverfahrens weiter an Bedeutung verloren. So hat das PEI (Paul-Ehrlich-Institut) am 1.4.1999 hat für alle Blutkonserven in Deutschland die NAT-Testung (direkter Virusgenomnachweis mittels RT-PCR) auf HCV angeordnet. Auf europäischer Ebene wurde die NAT-Testung auf HCV für Plasmapools zum 1.7.1999 eingeführt. Dadurch konnte das Übertragungsrisiko auf diesem Weg weiter wesentlich vermindert werden.
Hauptsächliche Infektionsquellen heutzutage sind: intravenöser Drogengebrauch („needle sharing“, also gemeinsames Benutzen von Spritzbesteck, bei dem es zum Austausch von Blut kommt), Mutter-Kind Übertragung (ca. 5%), berufsbedingte Exposition (Nadelstichverletzung), ca. 2%, iatrogene / nosokomale Übertragung (medizinische Untersuchungs- und Behandlungsmethoden / im Krankenhaus erworben z.B. über endoskopische Geräte), durch intranasalem Kokainkonsum („straw sharing“, also gemeinsames Benutzen von Instrumenten, die Kontakt mit der Nasenschleimhaut und damit auch potentiell Blutkontakt möglich machen).
Im Prinzip alles, was parenterale (unter Umgehung des Verdauungstraktes, also z.B. Injektionen durch s.c./i.c./i.m./i.v. = subcutan/intracutan/intramusculär/intravenös) Risikofaktoren betreffen.
Auch für die sexuell mögliche Übertragung gilt, dass für eine Infektion über diesen Weg ein Blutkontakt notwendig ist, so Prof. Bartenschlager. Eine Infektionsmöglichkeit durch reinen Schleimhautkontakt ist praktisch nicht gegeben.
Extrahepatische Manifestationen
Eine chronische HCV kann zu Beschwerden führen, die nicht mit der Schädigung der Leber einhergehen, sondern offensichtlich vom HC Virus selbst verursacht werden. Man spricht dann von sogenannten „extrahepatischen Manifestationen“.
Auf welche Weise genau diese Schädigungen vonstatten gehen, wird derzeit noch erforscht. Prof. Bartenschlager nannte folgende wesentlichen Begleiterkrankungen:
Kryoglobulinämie: Bei 30-50% der Infizierten findet man, oft ohne Symptome, Kryoglobuline im Blut. Kryoglobuline sind Kälteglobuline. Es handelt sich dabei um kältelabile Eiweiße, die unterhalb der normalen Körpertemperatur gelartig werden und dadurch zu erhöhter Blutviskosität, Störungen der Mikrozirkulation und Gefäßwandirritationen führen. Es besteht Neigung zu vorübergehenden oder irreversiblen sakralen Durchblutungsstörungen, die Auswirkungen bis zu ausgeprägten Organschädigungen haben kann. Häufig werden Anti-HCV/HCV-RNA/Rheumafaktoren-Komplexe festgestellt. Verläuft eine Kryoglobulinämie symptomatisch, kommt es zu Gelenkbeschwerden (Arthralgien), Hautausschlägen, Purpura (Entzündung der kleinen und mittleren Blutgefäße mit punktförmigen Hautblutungen), Müdigkeit und Schwäche. Diese Beschwerden können auch nach einer erfolgreichen Therapie weiter bestehen.
Glomerulonephritis (eine Entzündung der kleinen Nierenkanälchen), ggf. Nierenversagen, das Sjörgen-Syndrom (Autoimmunerkrankung der exokrinen Drüsen), Porphyria cutanea tarda (Lichtdermatose, erhöhte Vulnerabilität der Haut) als seltene Komplikation auf Grund der Störung der Biosynthese des Häm) sind weitere extrahepatische Manifestationen.
Therapie
In der Therapie der chronischen HCV werden aktuell die Substanzen Interferon alpha (vorwiegend in pegylierter Form) in Kombination mit Ribavirin eingesetzt. Chemisch gesehen wurde an das Eiweiß Interferon eine PolyEthylenGlykol-Kette (PEG) gebunden, sodass das Interferon nur sehr langsam freigesetzt wird und dadurch insgesamt länger ohne Unterbrechung wirken kann. PEG-Interferone müssen daher nur 1x pro Woche subcutan (unter die Haut) verabreicht werden.
Interferone sind körpereigene Eiweißstoffe, die von Zellen des Immunsystems sowie Zellen des Bindegewebes gebildet werden. Interferone binden an bestimmte Rezeptoren befallener und nicht befallener Zellen und setzen damit verschiedene Reaktionen (zum Beispiel Hemmung der Virussynthese) in der Zelle in Gang - ohne selbst in die Zelle einzudringen. Interferone schützen damit Zellen vor der weiteren Ausbreitung einer Infektion und spielen als Boten- und Signalstoffe eine zentrale Rolle in der körpereigenen Abwehr von Virusinfektionen. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass Interferone das Wachstum und die Teilung sowohl von gesunden als auch bösartigen Zellen hemmen. Darüber hinaus verstärken sie das Auftreten von Markern an der Zelloberfläche, die dem Immunsystem anzeigen können, dass die Zelle von einem Virus befallen wurde.
Auf der anderen Seite hemmt das HC-Virus beim Befall der Zelle die IFN-Produktion. So betrachtet findet ständig ein „Wechselspiel“ zwischen Virusreplikation und Interferon statt.
Wie genau der Wirkstoff Ribavirin wirkt, ist noch nicht vollständig geklärt. Ribavirin konnte im Monoversuch keine direkt-antivirale Wirkung zeigen. Zur Zeit spricht Einiges dafür, dass Ribavirin einen Relapse (Wiederauftreten der Erkrankung) verhindert, indem es die Mutationsrate im Virusgenom steigert, dieses sich quasi von selbst „totmutiert“. Im Labor konnte mittlerweile nachgewiesen werden - Vorteil des Replikon-Systems -, dass Mutanten empfindlicher auf Interferon als „normale“ Kopien reagieren.
Eine Notwendigkeit für eine antivirale Therapie sieht Prof. Bartenschlager bei Patienten mit chronischer Hepatitis C mit einem erhöhten Risiko für Zirrhose, das heißt: einer positiven HCV-RNA, einer Entzündungsaktivität und einer signifikanten Fibrose.
Besonders wichtig ist, dass beide Wirkstoffe an das Körpergewicht des zu Behandelnden angepasst dosiert werden.
Es konnte bisher nicht geklärt werden, ob der GT 1 - Virus ein besserer IFN-Antagonist (Gegenspieler) als der GT 2 - oder 3 - Virus ist.
Definition: „sustained viral response“ (SVR) = kein HCV-Virusnachweis mehr bis 6 Monate nach Therapieende.
Weniger als 4% der Patienten zeigen „Relapse“ (Rückfall, Wiederauftreten des Virus) bei SVR.
Der Nutzen einer Therapie besteht neben nicht nachweisbarer viraler RNA und der Normalisierung der Leberwerte zumeist in einer Reduktion (Abklingen) der Leberentzündung.
Zwei neue (Klein-)Studien haben allerdings gezeigt, dass bei der Mehrzahl der Patienten mit SVR HCV-RNA persistiert, das heißt, es verblieben auch danach noch Viren im Körper.
Die erste Studie wurde getätigt von Pham et al., 2004:
Bei 16/16 Patienten (11 SVR, 5 spontane Ausheilung) war das Virus weiterhin nachweisbar in Serum und/oder PBMC’s (periphere mononukleäre Blutzellen). Wurden diese stimuliert, kam es zu einer Neuinfektion.
Die zweite Studie von Radkowski et.al, 2005:
Bei 15/17 Patienten war das Virus ebenfalls noch nachweisbar, und zwar in Serum oder PBMC’s oder bei der Leberbiopsie. Bei 15/17 Patienten verblieb also das Virus auch nach erfolgreicher Therapie weiterhin im Körper.
Es fand in beiden Studien keine Neuinfektion statt. Es handelt sich zwar um wenig Patienten, doch die Daten scheinen gut kontrolliert zu sein. Laut Prof. Bartenschlager wurden solche Erkenntnisse schon seit längerer Zeit vermutet. Hauptgrund sei insbesondere die Tatsache, dass sich auch nach erfolgreicher Therapie bzw. Spontanheilung in der akuten Phase eine humorale (Antikörper) und zelluläre Immunantwort gegen das HCV nachweisen lässt. Aufgrund der Verbesserung aller sonstigen Werte (siehe Absatz „Nutzen einer Therapie“) scheint jedoch die Restmenge an Virus von der Immunantwort relativ gut kontrolliert zu werden. Problematisch könnte es werden, wenn das Immunsystem beeinträchtig wird, insbesondere bei Immunsuppression (z.B. aufgrund Transplantation oder einer HIV-Infektion). Die Anwesenheit weniger Viren/Virusproteine könnte auf der anderen Seite auch den positiven Effekt eines stets wachen Immunsystems auslösen, das eine nennenswerte und damit ggfs. schädigende HCV-Vermehrung nicht zulässt.
Weitere Untersuchungen müssen zeigen, was die mögliche Viruspersistenz im Endeffekt für den Patienten bedeutet.
Außer Interferon-a (Alpha-Interferon) könnte in naher Zukunft vor allem Interferon-g (Gamma-Interferon) für die Therapie an Bedeutung gewinnen. Bisherige Forschungen von Prof. Bartenschlager mit dem Replikonsystem zeigen, dass beide Interferone auf verschiedene Weise die Virusreplikation hemmen, das gamma-Interferon jedoch die noch etwas bessere Wirkung aufweist. Eine Kombination Interferon alpha/gamma wäre denkbar, die klinische Lage ist aber noch unklar.
Fazit des klinischen Teils: Auch in naher Zukunft kann in der Behandlung der Hepatitis C auf Interferone (alpha und gamma) nicht verzichtet werden. Sie werden vermutlich in der Kombination mit selektiven Wirkstoffen aus der Molekularbiologie wie den Hemmern der Proteine Protease, Polymerase und -weniger aktuell - Helicase - ergänzt.
Als „Bonbon“ und Übergang zum 2. molekularbiologischen Teil in der nächsten Ausgabe das erste Immun-elektronenmikroskopische Bild des Hepatitis C Virus (Nachweis der Hüllproteine mit anti-E2)
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