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Das Dilemma der antiretroviralen Therapie / HAART* aus einem kritischen Blickwinkel
Sieben Jahre Erfahrungen mit HIV-positiven Patienten ohne antiretrovirale Therapie aus einer internistischen Praxis
Dr. Claus Köhnlein
(Mitglied des AIDS-Advisory Panel von Südafrikas Staatspräsident Thabo Mbeki )
Die große Illusion
(* HAART = Hochaktive antiretrovirale Therapie) -
(unkorr. Text - Stand: 4.7.2001)
Einleitung
Das Dilemma der antiretroviralen Therapie beginnt 1987 mit der Fischl-Studie. (1) Diese placebokontrollierte Doppelblindstudie wurde 1987 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und führte zur Lizensierung von AZT in einer Dosierung von 1500 mg. Die Studie wurde bereits nach vier Monaten abgebrochen, als der Vorteil von AZT offensichtlich schien (1 Toter von 145 Verumgruppe, 19 von 137 Placebogruppe). Grund für den vorzeitigen Studienabbruch war vor allem der immense Druck der Betroffenen, die danach drängten, die Studie aus ethischen Gründen einzustellen. 1500 mg AZT wurden damals als das Heilmittel gegen AIDS propagiert.
Es stellt sich jedoch die Frage, ob ein Medikament, das nach vier Monaten einen Vorteil zu haben scheint, auch bei langfristigem oder sogar lebenslangem Gebrauch Vorteile bringt. Insbesondere wenn man bedenkt, daß es sich bei AZT um eine direkt-immunsuppressive Substanz handelt (DNA-Ketten-Termination durch Einbau eines Nucleosidanalogon). AZT wurde vor über 30 Jahren zur Behandlung von Krebs entwickelt und wegen extremer Toxizität verworfen (2). AZT ist damit direkt-zytotoxisch und führt nach einem vorübergehenden Anstieg (Kompensationsversuch des Knochenmarks) zu einem weiteren Verlust von CD4 und auch anderen sich teilenden Zellen (3, 4).
Das Nebenwirkungsspektrum der Fischl-Studie bestätigt die di- rekt-zytotoxische Wirkung der Substanz: 30 Patienten in der Verumgruppe brauchten lebensrettende Bluttransfusionen, verglichen mit nur 5 in der Placebogruppe. Desweiteren konnte die niedrige Mortalitätsangabe nach vier Monaten von 0,7 % (1 von 145) im weiteren Verlauf der Therapiestudie nicht aufrecht erhalten werden. Im Gegenteil, es wurden in den nachfolgenden Monaten und Jahren extrem hohe Mortalitätsraten bis zu 80 % nach vier Jahren beobachtet (5, 6, 7). Auch wir machten in unserer AIDS-Ambulanz in Kiel (II. Med. Univ.-Klinik) ähnlich schlechte Erfahrungen mit AZT.
Da placebo-kontrollierte Langzeitstudien seit Fischl mit antiretroviralen Therapien aus ethischen Granden nicht möglich sind, fällt ein möglicher Schaden durch Übertherapie nicht auf, da die Nebenwirkungen einer antiretroviralen Therapie mit einem sich entwickelnden erworbenen Immundefektsyndroms nahezu identisch sind (Mitochondrien-Toxizität, Myelotoxizität). Stattdessen orientiert sich die therapeutische Intervention lediglich an Surrogat- Markern wie Viruslast und CD4-Zellen. Die kürzlich publizierte Studie von Staszewski et al. (8) ist pathognomonisch für diese Entwicklung. In diesen Studien wird lediglich verglichen, welches therapeutisches Regime die "Viruslast" stärker supprimiert. Die klinische Situation der Patienten wird in diesen Studien mit keinem Wort erwähnt. Kritische Arbeiten wie von Flemming et. al. (9) ("Surrogate Markers - are we being mislead?") werden im Therapieeifer nicht wahrgenommen.
Der Erfolg der antiretroviralen Therapie wird also nicht durch placebokontrollierte Langzeitstudien mit klinischen Endpunkten abgesichert, sondern er wird begründet durch eine globale Vermin- derung von Mortalität und Morbidität. Patella et. al. (10) zeigen in einem Zeitfenster, daß der Abfa1l der Mortalität mit dem steigen-den Gebrauch von Proteaseinhibitoren korreliert. (Abbildung 1)
Mortality and Frequency of Use of Combination Antiretoviral Therapy Including a Protease Inhibitor among HIV-infected Patients with Fewer Than 100 CD4+ Cells per Cubic Millimeter, According to Calendar Quarter, from January 1994 through June 1997.
Was in diesem Zeitfenster nicht zu sehen ist, ist die Tatsache, daß die Mortalität an AIDS bereits seit 1990 stark rückläufig ist (s. Abb. 2). Daten aus MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report, CDC, MMWR 4)
Die Daten aus dem CDC (Center of Disease Control) der Abb. 2 werfen eine entscheidende Frage auf:
Wie kommt es zu dem 1990 beschriebenen Gipfel an AIDS-Todesfällen?
Die Interpretation der öffentlichen Presse und auch unserer Standespresse ist Folgende: Durch Vorsorgekampagnen und verbesserte Therapie ist die AIDS-Epidemie abgeklungen. Diese Interpretation ist aus folgenden Gründen falsch:
1. Der Rückgang der AIDS-Mortalität zu diesem frühen Zeitpunkt (1990/1991) kann nicht durch Vorsorgekampagnen (Kondome) verursacht sein, weil diese Vorsorgekampagnen ca. 10 Jahre (Inkubationszeit von HIV-Infektionen bis zu AIDS) vor dem Gipfel der Aids-Epidemie hätten stattfinden müssen. Zu diesem Zeitpunkt jedoch dachte noch gar kein Mensch an einen HIVTest.
2. Alle Kliniker, die AIDS-Patienten behandelten sind sich einig, daß durch die ursprünglich hohe Dosis von AZT keine Verbesserung der Situation erreicht wurde, wie in der ursprünglichen Studie von Fischl beschrieben, sondern die Mortalität der Patienten durch die Hochdosis 1500 mg AZT dramatisch erhöht wurde, entsprechend wurden die Dosen Anfang der neunziger Jahre reduziert auf 1000 und weiter auf 500 mg. Zu diesem Zeitpunkt hatten wir jedoch schon eine ganze Generation von AIDS-Patienten in die irreversible Immununsuppression thera-piert. Die hohe Zahl der opportunistischen Infektionen kommt aus dieser Zeit der zunehmenden AZT-Intoxikation. Es ist also kein Wunder, daß mit abnehmender AZT-Intoxikation auch die opportunistischen Erkrankungen zurückgehen (11). Wie schwer die Auswirkungen dieser Oberdosis waren, läßt sich heute schwer feststellen.
Ich war im Juli 2000 zu dem AIDS-Advisory Panel von Präsident Mbeki eingeladen worden, der 33 Wissenschaftler und Ärzte aus aller Welt bezüglich der AIDS-Krise seines Landes um Rat bat. Ich traf dort auf Josef Sonnabend, den bekanntesten New Yorker AIDS-Arzt, der die gleichen Erfahrungen mit der Hochdosis-AZTTherapie gemacht hatte.
Die Hypothese, daß eine HIV-Infektion zum Tode führt, läßt sich bis heute nicht beweisen. Auch Luc Montagnier, der an dem Südafrika-Panel teilnahm, konnte keinen virologischen Beleg für seine Hypothese bringen. Stattdessen mußte er zugestehen, daß es offensichtlich keine Korrelation zwischen freiem Virus und einer sogenannten "hohen Viruslast" gibt.
Die Hypothese dagegen, daß eine AZT-Behandlung dosisabhängig zum Tode führt, Iäßt sich durch Tierversuche und an Zellkulturen jederzeit belegen. Warum diese Versuche nicht längst an den HIV-infizierten Schimpansen durchgeführt wurden, bleibt ein Rätsel. In Afrika wurde dieser Versuch erneut empfohlen. Stattdessen zitiert die Majorität (die Virusgläubigen) eine Mortalitätsstudie von Darby et. al., die 1995 in Nature (12) publiziert wurde, in der die Mortalität der Bluter in Großbritannien aufgezeichnet wurde. Aus dieser Studie geht hervor, daß sich die Mortalität der HIV-pos. Bluter parallel zur Anwendung von AZT 1987/88 verzehnfacht! Diese Studie wird jedoch von den Unterzeichnern der Durban-Deklaration (13) als Beleg zitiert, daß HIV zu Aids führt. Die Durban Deklaration wird jedoch nicht von allen akzeptiert ("DD is not accepted by all", Nature 407, 21. sept. 2000)(14).
Eine wachsende Zahl von Wissenschaftlern und Ärzten ist der Auf-fassung, daß ein positiver HIV-Test gar nicht ursächlich mit einem sich entwickelnden erworbenen Immundefektsyndrom korreliert ist. Die Arbeiten von Kashala und Essex (15) lassen in der Tat den Schluß zu, daß ein positiver HIV-Test auch die Folge eines erworbenen Immundefektsyndroms sein kann, insofern als Kreuz-reaktionen mit atypischen Mykobakterien oder Tuberkelbakterien sowie Leprabakterien zu positiven Resultaten führen können. Dies ist insbesondere bedeutend für die Situation in Afrika und anderen Entwicklungsländern, wo Hunger und Armut die Hauptursache für ein erworbenes Immundefektsyndrom ist. Es ist auch bei uns gut belegt, daß die Tuberkuloseinzidenz direkt korreliert mit Kriegsund Nachkriegszeiten (Hunger und Armut). (Statistisches Bundes-amt Wiesbaden) (16). In den Entwicklungsländern wird jetzt durch Einfürung des HIV-Testes jede HIV-pos. Tuberkulose in AIDS umdefiniert.
Auf Grund der Inkonsistenzen der Virushypothese (17, 18, 19, 20) habe ich meinen Patienten, seitdem ich in eigener Praxis tätig bin (1993), konsequent von einer antiretroviralen Therapie abgeraten und stattdessen die klinisch relevanten Erkrankungen, die bei den Patienten auftraten, entsprechend behandelt.
Methoden:
Es werden 32 Patienten seit 1993 beraten, beobachtet und zum Teil therapiert. Zeitraum der HIV-Positivität 2-15 Jahre. CD4-Zellen und Viruslast wurden nicht als therapieentscheidende Parameter gesehen und entsprechend auch nicht regelmäßig bestimmt. Die Patienten sind vorwiegend homosexuelle Männer (70 %), drei Frauen, drei Kinder, drei und sechs Jahre alt, zwei i.v.- Drogenabhängige). Allen Patienten wurden von anderer Seite mehrfach eine antiretrovirale Therapie dringend empfohlen. Alle zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine antiretrovirale Therapie abgelehnt haben. Zwei Patienten haben sich nach Auftreten von klinischen Problemen, einmal Salmonellen-Sepsis und einmal Lues-Infektion, vorübergehend in eine antiretrovirale Therapie begeben.
Schlußfolgerungen:
Obwohl die antiretrovirale Therapie als einer der größten Erfolge und eine der größten Innovationen gefeiert wird, erscheint dies durchaus fraglich. Das Dilemma der antiretroviralen Therapie besteht in der fehlenden Placebokontrolle über einen längeren Zeitraum mit klinischen Endpunkten. Stattdessen basiert die anti-retrovirale Therapie auf der lizensierenden Studie, bei der die Placebo-Kontrolle nach vier Monaten abgebrochen wurde. Alle Studien, die einen Vorteil für AZT erscheinen lassen, zeichnen sich dadurch aus, daß der Beobachtungszeitraum relativ kurz war; in der Regel unter einem Jahr. Als der Schaden durch die Übertherapie mit AZT offensichtlich wurde, wurde die Dosis schrittweise auf 500 mg reduziert. Die "verbesserte" Therapie ist ein Euphemismus für eine geringere Toxizität durch Dosisreduktion.
Von einem onkologischen Standpunkt aus, ist die zunehmende Toxizität von AZT bei zunehmender Therapiedauer keineswegs verwunderlich. Eine dauernde chemotherapeutische (zytotoxische) Belastung des Knochenmarks ist mit dem Leben nicht vereinbar. Die hohe Mortalität überraschte uns damals (89/90) nicht da wir ja auf Grund der Erstbeschreibungen von Gottlieb et al. (21) von einer extrem schlechten Prognose ausgingen.
Diese ersten, von Gottlieb beschriebenen AIDS-Patienten waren jedoch durchweg schwerst drogenabhängige Homosexuelle (22). Und dennoch wird auf Grund der Virushypothese einer vö1lig gesunden HIV-pos. Schwangeren das gleiche schaurige Schicksal in Aussicht gestellt, wie einem drogenabhängigen Junkie. Daß die hohe Mortalität in den damaligen Studien der zunehmenden AZT-Vergiftung und nicht der Eigendynamik der Krankheit zuzuschreiben ist, beweist letztlich die Concorde-Studie (23) die Anfang der 90er Jahre mit 1000 mg AZT durchgeführt wurde. Wenn man in die Tabellen der Concorde-Studie blickt, ist die Aussage klar: Je mehr AZT, desto mehr Tote. Diese eigentlich klare Aussage geht jedoch in der Zusammenfassung der Studie verloren, in der lediglich ausgeführt wird, daß die frühzeitige Therapie mit AZT gegenüber einer später durchgeführten AZT-Therapie offensichtlich keinen Vorteil hat.
Diese zweifellos richtige Aussage täuscht über das eigentliche Problem: Je mehr AZT desto mehr Tote, hinweg. Die Concorde- Studie war die letzte Möglichkeit, eine unbehandelte Gruppe mit einer behandelten Gruppe über einen relativ langen Zeitraum, immerhin drei Jahre, zu vergleichen. Seitdem gibt es nur noch kontrollierte Studien, die ein neues Therapieregime mit einem alten Therapieregime verglichen. Hierbei bezieht sich der therapeutische Erfolg in der Regel auf Veränderungen von Surrogat- Markern wie Viruslast und CD4-Zellen. Das klinische Bild der Patienten wird in den meisten Studien nicht erwähnt. Das heißt, wir befinden uns in einem Stadium, in dem wir lediglich wissen, daß wir mit unseren therapeutischen Bemühungen den Patienten zurzeit weniger Schaden als vorher mit der 1500 mg: Hochdosis AZT-Monotherapie zufügen.
Dennoch gilt die moderne Dreierkombination (HAART) als derart fortschrittlich und innovativ, daß man sogar klinisch völlig gesunde Kinder von höchst richterliche Stelle aus zu einer Behandlung zwingt. Mir ist ein Richterspruch aus England bekannt, bei dem ein HIV-positives Elternpaar gezwungen wurde, das Kind auf HIV zu testen. Begründung: Im Falle eines positiven Testes wäre das Kind einer sofortigen Behandlung zugeführt worden. In einem anderen Gerichtsfall, in dem ich als Gutachter gegen die antiretrovirale Behandlung eingeladen war, führte zu einem ähnlichen Ergebnis: Der HIV-positiven Mutter, die selbst 15 Jahre positiv, klinisch gesund war und beste Erfahrungen mit dem Ablehnen der Therapie gemacht hatte, wurden die Kinder weggenommen, da sie sich weigerte, ihre klinisch gesunden Kinder antiretroviral behandeln zu lassen. Die Kinder wurden daraufhin zwangsweise antiretroviral behandelt, bis die Mutter die Möglichkeit hatte, ihre Kinder zu kidnappen und außer Landes zu bringen. Die Virus-AIDS-Hypothese hat zu einem therapeutischen Verhalten geführt, bei dem wir in aller Regel völlig gesunde Menschen auf der Basis von Surrogat-Parametern behandeln. Sobald unter der Therapie klinische Probleme auftauchen, werden diese in aller Regel der HIV-Infektion angelastet, nicht aber der antiretroviralen Therapie. Diese birgt in sich erhebliche Risiken und schwere Nebenwirkungen, da sie als lebenslange Therapie indiziert wird und ein Großteil der verwendeten Substanzen selbst direkt immunsuppressiv ist, d.h. indem wir HIV-positive Patienten behandeln, erzeugen wir AIDS. Sogenannte Langzeit-Positive sind durchweg Patienten, die die antiretrovirale Therapie abgelehnt haben. In HIV-Ambulanzen gibt es nach meiner Erfahrung keine lebenden Patienten aus den 80er Jahren mehr, die die jeweiligen Therapieempfehlungen angenommen haben. Das heißt, auch die 1500 g AZT aus den 80er Jahren geschluckt haben.
Ausblick:
Bis Ende letzten Jahres wurde dringend empfohlen, keine Therapieunterbrechungen zuzulassen, da dann die Gefahr der Entwicklung resistenter Mutanten bestünde. Dieses Jahr werden sowohl in "Lancet" und "Nature" Arbeiten veröffentlicht, die sogenannte strukturierte Therapieunterbrechungen empfehlen (23, 24). So sehr ich diesen therapeutischen Rückzug befürworte, so sehr möchte ich darauf hinweisen, daß nach meiner Erfahrung die beste therapeutische Option offensichtlich die Ablehnung der antiretroviralen Therapie ist. Stattdessen sollten sich die Patienten bezüglich ihrer klinischen Erkrankung behandeln lassen, unabhängig von HIV.
Dieses Vorgehen führt
* erstens zu einer erheblich verbesserten Überlebensrate; vergl. Ergebnisse der Lübecker AIDS Ambulanz (Schleswig-Holst. Ärztebl. 2/2000) mit meiner Cohorte der Therapieablehner, von der bis heute noch keiner gestorben ist,
* zweitens zu einem erheblichen Einsparpotential (überflüssige "Viruslastmessungen" und CD4-Zell-Messungen) und
* drittens wieder zu einem therapeutischen Verhalten, von dem wir uns mittlerweile weit entfernt haben, das Prof. Weisbecker, ehemaliger Direktor der zweiten Medizin, einmal so formulierte:
"Wir behandeln Patienten und keine Laborwerte".
Im Hinblick darauf habe ich hier die klinischen Erkrankungen von 32 HIV-positiven Patienten zusammengestellt. Die Beobachtungszeiten erstrecken sich auf 1 bis 15 Jahre.
Andere, mir bekannte Patienten machten unter der antiviralen Therapie schlechtere Erfahrungen
Literatur
1. A. Fischl, The New England Journal of Medicine, Vol. 317, Nr. 4, v. 23.7.1998, The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with aids-related complex.
2. J. P. Horwitz, J. Org. Chem. 1964, 29: 2076, Nucleosides. The monomesylates of Ithymidine.
3. P. H. Duesberg, Luwer Academic Publishers, 1996, Aids: Virusor Drug Induced?, 131-141.
4. P. H. Duesberg, Luwer Academic Publishers 1996, Aids: Virusor Drug induced?, 141-149.
5. Van Leeuwen, Genitourin Med. 66: 418-422, Failure to maintain high-dose treatment regimens during long-termin use of zidovudine in patients with symptomatic human immunodeficiency virus typ I infection.
6. Dournan et. al., Lancet ii: 1297-1302, Effects of zodovudine in 365 consecutive patients with AIDS or AIDS-related complex.
7. Centers for Disease Control 1991, Opportunistic non-Hodgkin's lymphomas among severely immunocompromised HIV-infected patients surviving for prolonged periods on antiretroviral therapy - United States. Morb. Mort. Weekly Rep. 40: 591-601.
8. S. Staszewski, The New England Journal of Medicine, Vol. 341, Nr. 25, Efavirenz plus Zidovudine and Lamivudine, Efahirenz plus Indinavir, and Indinavir plus Zidovudine and Lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults.
9. Fleming et. al., Ann. Int. Med. 1996: 125: 605-613. 10.F. J. Palella, The New England Journal of Medicine, Vol. 338, Nr. 13, v. 26.3.1998, Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodefidiency virus infection.
11.G. Kolata, Science 235: 1462-1463, Imminent marketing of AZT raises problems; Marrow suppression hampers AZT use in AIDS victims. 12.Darby et. al., Nature 1995, Vol. 3 77 (79-82).
13.Commentary in Nature, Vol. 406, v. 6.7.2000, The Durban Declaration, HIV causes AIDS. Curbing the spread of this virus must remain the first step towards eliminating this devastating disease.
14.DD not accept by all Nature
15.0. Kashala, The Journal of Infectious Diseases 1994; 169, 296- 12 304, Infection with Human Immunodeficiency Virus Type I (HIV-1) and Human T Cell Lymphotropic Viruses among Leprosy Patients and Contacts: Correlation between HIV- I Cross-Reactivity and Antibodies to Lipoarabinomannan.
16.Statistisches Bundesamt Wiesbaden
17.P. H. Duesberg, Inventing the AIDS-Virus, Reguary Publishing ISBN-0-89526-399-8
18.Root-Bernstein, Rethinking AIDS
19.P. H. Duesberg, Infectious AIDS - Have we been mislead.
20.Proc. Natl. Acqd.Sci.USA, Vol. 86, pp. 755-764. Correlation not causation.
21.M. S. Gottlieb, Morb. Mort. Weekly Rep. 30: 250-252, Pneumocystis pneumonia - Los Angeles.
22.M. Seligmann, Lancet 343: 871-881, Concorede: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate an deferred zidovudine in symtpom-free HIV infection.
23.Lorit et. al. 354, Lancet 2000, 287-288.
24.Rosenberg et. al., Nature (29.09.00) 407, 523-526. quelle...
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